不卡日韩av在线播放-国产成人黄色在线观看-91在线高清观看视频-男女男精品视频免费观看

歡迎光臨北京和一生物科技有限公司網(wǎng)站!
誠(chéng)信促進(jìn)發(fā)展,實(shí)力鑄就品牌
服務(wù)熱線:

18813176065

產(chǎn)品分類

Product category

技術(shù)文章 / article 您的位置:網(wǎng)站首頁(yè) > 技術(shù)文章 > 實(shí)際上需要什么體外代謝和 DDI 研究?

實(shí)際上需要什么體外代謝和 DDI 研究?

發(fā)布時(shí)間: 2024-01-26  點(diǎn)擊次數(shù): 499次

盡管沒有“路線圖"詳細(xì)說明獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)進(jìn)入臨床所需的研究,但??FDA、EMA 和 PMDA 最近發(fā)布的文件強(qiáng)調(diào)了 候選藥物的代謝和藥物相互作用 (DDI)的潛力。

FDA 2020 年最終確定的行業(yè)指南強(qiáng)調(diào)了臨床前開發(fā)中 DDI 成分的重要性和標(biāo)準(zhǔn)化,指出“對(duì) DDI 的研究不充分可能會(huì)阻礙 FDA 確定研究藥物的益處和風(fēng)險(xiǎn)的能力,并可能導(dǎo)致限制性標(biāo)簽、上市后要求或承諾"和/或推遲批準(zhǔn),直到獲得有關(guān) DDI 的足夠信息。"? 

臨床前數(shù)據(jù)包中藥物相互作用研究的目的是通過基于風(fēng)險(xiǎn)的方法預(yù)測(cè)與伴隨藥物發(fā)生有害相互作用的可能性,從而防止患者不必要地被排除在臨床試驗(yàn)之外。 

監(jiān)管機(jī)構(gòu)已發(fā)布了關(guān)鍵指導(dǎo)文件,供藥物開發(fā)商用于規(guī)劃這些關(guān)鍵的臨床前檢測(cè)。例如,2020 年 1 月,F(xiàn)DA 發(fā)布了行業(yè)最終指南“體外代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的藥物相互作用研究",其重點(diǎn)是?體外實(shí)驗(yàn),以評(píng)估涉及藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的 DDI 潛力。體外結(jié)果如何以基于風(fēng)險(xiǎn)的方法為臨床 DDI 研究計(jì)劃提供信息。最終指南是 2017 年指南草案的更新。全球三大主要機(jī)構(gòu)(FDA、EMA、PMDA)之間的期望差異以及 2017 年至 2020 年 FDA 指南的具體更新可以從Brian Ogilvie 博士和 XenoTech 創(chuàng)始人 Andrew Parkinson 博士 ?制作的?2020 年海報(bào)中看出?。


基本體外 DDI 研究: 

  • 血漿蛋白結(jié)合

  • 滲透性

  • 代謝穩(wěn)定性

  • 代謝物鑒定(Met ID)

  • 反應(yīng)表型分析

  • CYP酶抑制

  • CYP酶誘導(dǎo)

  • 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制

  • 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)底物


初步測(cè)定: 


研究:?血漿蛋白結(jié)合

目的:?確定血漿中可用于人類和臨床前物種的靶標(biāo)和脫靶相互作用的結(jié)合藥物和游離藥物的百分比 

體外研究期望: ?“在開始人體臨床試驗(yàn)之前,通常應(yīng)評(píng)估動(dòng)物和人類的體外代謝和血漿蛋白結(jié)合數(shù)據(jù)以及用于重復(fù)劑量毒性研究的物種的全身暴露數(shù)據(jù)。" 1


研究: 滲透性

目的:?測(cè)量滲透性以預(yù)測(cè)腸道吸收和組織分布 

體外研究預(yù)期:?研究人員測(cè)量測(cè)試物品跨細(xì)胞系(例如 Caco-2 或 MDCKII 細(xì)胞)或人工膜(例如 PAMPA)的滲透性,并與高滲透性和低滲透性對(duì)照進(jìn)行比較。 


研究: 代謝穩(wěn)定性

目的:?測(cè)量人類和臨床前物種的體外內(nèi)在清除率 

體外研究預(yù)期:?將測(cè)試品與混合的微粒體、S9、血漿或肝細(xì)胞一起孵育,以確定清除率。經(jīng)過處理的測(cè)試系統(tǒng)用于比較母體化合物與藥物代謝酶相互作用之前和之后的濃度,以確定細(xì)胞/細(xì)胞器內(nèi)是否存在顯著的代謝。 


研究:?代謝物表征/鑒定 (Met ID)

目的: ?“確定藥物產(chǎn)生的代謝物的數(shù)量和結(jié)構(gòu),以及代謝途徑是平行的還是順序的" 

體外研究期望: ?FDA 建議盡早進(jìn)行代謝物表征和鑒定(“我們鼓勵(lì)在藥物開發(fā)過程中盡早鑒定用于非臨床安全評(píng)估的動(dòng)物與人類之間藥物代謝的任何差異。" 2)建議的測(cè)試系統(tǒng)包括人肝細(xì)胞、人肝微粒體或重組酶系統(tǒng)。 


代謝介導(dǎo)的藥物相互作用: 


研究:?反應(yīng)表型

目的: ?“確定研究藥物是否是代謝酶的底物" 

體外研究期望:?在兩個(gè)都認(rèn)可的測(cè)試系統(tǒng)中監(jiān)測(cè)底物損失或代謝物形成的有效方法。申辦者“應(yīng)該同時(shí)使用"經(jīng)過驗(yàn)證的、可重復(fù)的分析方法:人肝微粒體(+10 名供體)、人重組 CYP 酶。如果某種酶對(duì)藥物消除的貢獻(xiàn)率>25%,則需要進(jìn)行臨床 DDI 研究。 

標(biāo)準(zhǔn):主要細(xì)胞色素 P450 酶(CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5) 

如果合適的話,還可以添加:其他 CYP(CYP2A6、CYP2J2、CYP4F2、CYP2E1)、I 期酶(MAO、FMO、XO、AO)、II 期酶(UGT) 


研究:? CYP 酶抑制

目的: ?“確定研究藥物是否是代謝酶的抑制劑" 

體外研究預(yù)期:?對(duì) 7 個(gè)主要 CYP(CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5)具有可逆(直接)和 TDI(時(shí)間依賴性抑制)。測(cè)試系統(tǒng)包括人肝微粒體、重組CYP表達(dá)系統(tǒng)的微粒體、肝細(xì)胞。 


研究: CYP?酶誘導(dǎo)

目的: ?“確定研究藥物是否是代謝酶的誘導(dǎo)劑" 

體外研究預(yù)期:  標(biāo)準(zhǔn):主要 CYP(CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4/5)的誘導(dǎo)潛力 

如果合適的話,還可以補(bǔ)充:如果 CYP3A4/5 產(chǎn)生陽(yáng)性誘導(dǎo)結(jié)果,則跟進(jìn) CYP2C 家族(CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19) 

測(cè)試系統(tǒng)包括來自至少三個(gè)供體的可平板冷凍保存或新鮮分離的人肝細(xì)胞或永生化肝細(xì)胞。 


轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的藥物相互作用: 


研究: 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制

目的:? “確定研究藥物是否是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑" 

體外研究預(yù)期:?轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白研究的時(shí)間建議可能會(huì)根據(jù)化合物的分子特性而有所不同(“每種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的體外評(píng)估時(shí)間可能會(huì)根據(jù)研究藥物的治療適應(yīng)癥而有所不同")以及當(dāng)前的指導(dǎo)建議針對(duì)每種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白類型使用不同的測(cè)試系統(tǒng)。 

標(biāo)準(zhǔn):P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT2、MATE1、MATE2-K、OAT1、OAT3 

附加(如果適用):BSEP、OCT1 3


研究:?藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物

目的: ?“確定研究藥物是否是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物" 

體外研究預(yù)期:   ABC/外排:P-gp和BCRP(但不推薦用于高溶解性、高滲透性藥物) 

SLC/攝?。喝绻闻K(OATP1B1、OATP1B3)和腎臟(OAT1、OAT3、OCT2、MATE1、MATE2-K)底物電位表明肝臟攝取/消除,則應(yīng)根據(jù) ADME(吸收、分布、代謝、排泄)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估或腎分泌顯著。 


 

聯(lián)


亚洲五月婷婷久久综合| 精品一区二区三区亚洲| 下一篇亚洲一区二区三区| 亚洲女人淫片在线观看| 日韩精品中文字幕有码在线 | 国产一区二区三区在线视频播放| 国产激情在线四五区观看| 日本熟妇色在线视频不卡| 欧美亚洲午夜精品久久久| 日本一区二区 视频| 亚洲精品国产第一区| 欧美黄片网站免费观看| 午夜在线观看欧美福利| 免费国产中文字幕黄网站| 欧美午夜精品一二三区| 亚洲福利一区福利三区| 欧美女人又粗又长亚洲| 亚洲免费成人一区二区| 国产婷婷综合一区二区| 国产传媒在线免费播放| 人妻少妇久久中文字幕久久| 亚洲国产综合六月深深爱| 免费观看亚洲成人av| 亚洲欧美午夜激情啪啪视频| 亚洲va在线va天堂va在线| 久久亚洲精品国产精品黑人| 久久99热这里只频精品| 亚洲一区二区视频精品| 欧美日韩成人精品一区二区| 中文字幕久久av一区二区| 久久国产欧美日韩精品| 亚洲不卡一区二区在线| 不用播放器的av蜜臀| 亚洲毛片在线免费播放| 91久久亚洲综合精品日本| 高清免费国产日日操夜夜草| 性色视频一区二区三区| 国产精品精品久久久久久| 九九九视频在线观看免费| 日韩大片一区二区三区在线观看| 性色av人妻中文一区二区|